星型细胞瘤

星型细胞瘤篇(一):2016 WHO 中枢神经肿瘤分类变化（附病理图精简版）

摘要
2016 CNS WHO建立了肿瘤分子诊断的新概念，对弥漫型胶质瘤、髓母细胞瘤和其它胚胎性肿瘤中进行了重分类，包括胶质母细胞瘤-IDH野生型和IDH突变型；弥漫型中线胶质瘤-H3 K27M突变型；RELA基因融合的室管膜瘤；髓母细胞瘤-WNT激活型和SHH激活型；C19MC扩增的伴有多层菊形团的胚胎性肿瘤等。在非典型性脑膜瘤中增加脑侵犯作为一个诊断标准，孤立性纤维性肿瘤/血管外皮细胞瘤合并为一个诊断条目，并采用软组织分级法分为三级。
诊断原则和挑战
应用组织学和分子基因会出现诊断不一致的情况，在这种情况下，基因型表型胜过组织学表型。例如：1）弥漫型胶质瘤出现星形细胞成分但却具有IDH突变和1p/19q缺失，应诊断为少突胶质细胞瘤，IDH突变+1p/19q缺失；2）肿瘤镜下表现为少突胶质细胞形态但是具有IDH, ATRX和TP53突变，而没有1p/19q，应诊断为弥漫型星形细胞瘤，IDH突变。
星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤的分类标准带来一个问题：是否基因学诊断可以单独执行，而不依赖于组织学诊断？答案是否定的。病理依旧需要诊断为弥漫型胶质瘤（而不是其它肿瘤类型），WHO分类仍然遵循组织学标准。
命名法
1、弥漫型星形细胞瘤，IDH突变；髓母细胞瘤，WNT激活型；
2、两个基因突变：少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q缺失。
3、缺乏基因突变，描述为野生型，如胶质母细胞瘤，IDH野生型。
4、一些特殊的基因型，如RELA基因融合的室管膜瘤。
5、缺乏分子诊断定义为NOS（其它类型）。NOS分类表明没有足够的证据分到其它特定的诊断。
弥漫型胶质瘤
新的分类将所有弥漫型胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞）归于一组，而不是所有的星形细胞瘤归于一类。这种分类基于相同的IDH1和IDH2基因突变；把具有相似预后标志物的肿瘤归为一组。
弥漫型胶质瘤包括WHO分级II级和III级的星形细胞瘤，II级和III级的少突胶质细胞瘤，IV级的胶质母细胞瘤，以及儿童相关的弥漫型胶质瘤。这种新分类将毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤（生长方式局限、缺乏IDH突变、有BRAF融合/突变）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（TSC1/TSC2突变）与弥漫型胶质瘤相区分开来。即弥漫型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤归为一类（都有IDH突变），而毛细胞星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤不属于一类（毛瘤为BRAF融合）。
弥漫型星形细胞瘤和间变型星形细胞瘤
WHO II级弥漫型星形细胞瘤和WHO III级间变型星形细胞瘤新版都各自分为IDH突变型，IDH野生型和NOS三类。对于II级和III级肿瘤，绝大部分都有IDH突变型。如果免疫组化学显示IDH1 R132H以及基因测序IDH1位点均为阴性，则诊断为IDH野生型。但是弥漫型星形细胞瘤IDH野生型少见，需要与更低级别病变鉴别，如节细胞胶质瘤；而间变型星形细胞瘤IDH野生型也相当罕见，绝大部分这种肿瘤与IDH野生型胶质母细胞瘤的基因改变高度类似。
新版删除了原浆型星形胶质细胞瘤和纤维型星形胶质细胞瘤，保留了IDH突变的肥胖型星形细胞瘤。删除了大脑胶质瘤病的诊断，改成一种胶质瘤的生长模式。脑内广泛浸润多个脑叶，双侧生长和突入幕下的大脑胶质瘤病现在作为多种弥漫型胶质瘤亚型的生长模式。
胶质母细胞瘤
新版分为1）胶质母细胞瘤，IDH-野生型（约占90%的患者），原发胶母，主要发生于55岁以上的患者；2）胶质母细胞瘤，IDH-突变型（约占10%的患者），继发胶母，有低级别胶质瘤病史，更常见于年轻的患者；3）胶质母细胞瘤，NOS，未能进行IDH检测胶质母细胞瘤。55岁以上的胶质母细胞瘤患者几乎没有IDH的突变，因此R132H IDH1免疫组化为阴性无需行IDH测序。
增加了一个新的分型：上皮样胶质母细胞瘤。上皮样胶质母细胞瘤以大的上皮样细胞为特征，富含嗜酸性胞浆，染色质空泡状，大红核仁（类似于恶黑），出现类似横纹肌样细胞。常见于儿童及青年，有大脑皮层或间脑的病变，同时伴有BRAF V600E突变（免疫组化可检测）。一系列横纹肌样的胶质母细胞瘤缺乏INI1，区别于同样具有上皮样表现的其它肿瘤。IDH野生型的上皮样胶质母细胞瘤同样缺乏成人IDH野生型胶质母细胞瘤的EGFR的扩增和10号染色体的缺失；却常有ODZ3半合子的缺失。这些病例可能有低级别胶质瘤的病史，特别是多形性黄色星形细胞瘤（PXA）。
上皮样胶母(Ep-GBM). （a）影像学病灶位置表浅（b）与周围脑组织看似界清，但常有转移（c）大的上皮样细胞，胞浆嗜酸，空泡核，大核仁；部分肿瘤细胞出现核偏位，核旁包涵体，类似于横纹肌样细胞（箭头）（d） 部分肿瘤周围可出现低级别胶质瘤形态，如局灶出现多形性黄色星形细胞瘤PXA样区域，如怪异的巨核细胞但缺乏核分裂，大量嗜酸性颗粒小体，类似空泡样星形细胞的黄瘤区（e）GFAP不表达或少表达（f）S100强阳性（g）标记胶质的GFAP和OLIG2可阳性（h）半数以上的上皮样胶母存在BRAF V600E突变。
新版修改了旧版具有PNET成分的胶质母细胞瘤，改为具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤，这种肿瘤常由各个级别的弥漫型星形细胞瘤组成（少数还具有少突胶质细胞瘤成分）。镜下为界限清楚的结节，含有原始神经外胚叶细胞并具有一定分化（如Homer Wright菊形团，Syn阳性GFAP阴性），可有MYC或MYCN的扩增。这些肿瘤可向全脑和脊髓播散。其中1/4的患者有较低级别胶质瘤的病史。
具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤 (GBM-PNC).(Ep-GBM). (a)影像学与经典胶母类似，出现环形强化的肿块，细胞密度高在DWI上出现弥散受限（b）GBM-PNC恶性克隆增殖，在弥漫型胶质瘤的背景上出现高细胞密度的结节（c）典型的H-W菊形团（d）出现间变特征的大细胞（类似髓母），细胞体积增大，染色质粗颗粒，巨形核，核扭曲变形（e）右边原始肿瘤细胞不表达胶质标记GFAT以及Olig2（f）肿瘤可向神经元分化，Syn标记阳性（H-W菊形团也阳性）（g）部分病例表现出继发胶母的特征，IDH1 R132蛋白阳性（IDH突变）（h）FISH检测MYCN基因扩增（红色代表着丝粒正常2个信号，绿色代表MYCN扩增）
新版保留了小细胞胶质母细胞瘤、颗粒细胞胶质母细胞瘤的分类。小细胞胶母表现为均匀一致的小蓝细胞，部分区可类似于少突胶质细胞瘤，常具有EGFR的扩增；颗粒细胞胶母呈胞浆颗粒状（类似巨噬细胞）、富含溶酶体。这两种胶母形态学即使缺乏典型的微血管增生或坏死，也提示预后不良。
少突胶质细胞瘤
少枝和间变少枝的确诊需要：IDH基因突变+1p19q缺失证实。当无确切的基因结果时，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应分类归到NOS。
少突星形细胞瘤
几乎所有组织学特征显示星形和少突两种成分的肿瘤应用基因检测均可分类至星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤中的一种。因此WHO II级和WHO III级少突星形细胞瘤的诊断应归为NOS。
儿童弥漫型胶质瘤
新版增加了儿童弥漫型胶质瘤的分类：弥漫型中线胶质瘤（diffuse midline glioma），H3 K27M突变,包括旧版的弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG）。弥漫型中线胶质瘤有组蛋白H3基因H3F3A或HIST1H3B（少见）的K27M突变，儿童原发，偶见于成人，位于丘脑、脑干和脊髓等中线结构，呈弥漫型生长。
弥漫型中线胶质瘤, H3 K27M突变. (a,e)这种肿瘤好发于儿童青少年的脑干（特别是脑桥）、脊髓、丘脑，形态学变异很大（如上图两个病例）（a）脊髓病灶表现为不强化的髓内占位，在T2加权相上信号异常（b）细胞密度低，异型性小（c）肿瘤细胞高表达H3 K27M突变蛋白（d）肿瘤细胞ATRX缺失（f）组织学显示经典的胶母特征，出现多核巨怪细胞核（g）高表达H3 K27M突变蛋白（g）P53强阳性
其它星形细胞瘤
间变型多形性黄色星形细胞瘤，WHO III级，作为一个明确分型加入2016 WHO。间变型PXA诊断标准为：大于5个核分裂象/10个HPF；可伴有坏死。
降低毛黏液样型星形细胞瘤的分级（因为毛粘与毛瘤存在组织学和基因重叠）。
室管膜瘤
增加了一个亚型：RELA基因融合的室管膜瘤，发生在绝大多数儿童的幕上肿瘤，预后较经典的室管膜瘤差，免疫组化有特异性的L1CAM表达。删除了细胞型室管膜瘤。
神经元与混合型神经元--胶质肿瘤
增加的新分型：1）弥漫型软脑膜胶质神经元肿瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor），也就是既往文献报道的儿童浸润型少突胶质细胞样的软脑膜肿瘤。这类肿瘤好发于儿童和青少年，常引起弥漫的软脑膜病变，组织学可见到有类似少枝的OLC样细胞，表达OLIG2、S-100和Syn，在一部分的病例中见到神经元成分；但如病灶长在脊膜上有时很难找到肿瘤实质细胞。这种肿瘤常具有BRAF基因融合、染色体1p缺失和/或19q的缺失，却没有IDH的突变。患者预后多变，肿瘤往往因生长缓慢而继发性脑积水。
弥漫型软脑膜胶质神经元肿瘤(DLGNT). （a,b,c）尸检标本显示DLGNT患者有广泛的脊髓和大脑蛛网膜下腔软脑膜浸润和纤维化，同时有侧脑室肿块和大小不等的囊腔形成（内有粘液），肿瘤细胞沿着血管周Virchow-Robin间隙向脑实质内播散（c）广泛软脑膜浸润（d）出现少枝OLC样细胞特征,核周空晕（e）少枝OLC样细胞olig2阳性（f）Syn标记阳性（g）FISH检测发现染色体1p缺失（h）BRAF/KIAA1549基因融合
增加的新分型：2）小脑的多结节和囊泡状肿瘤（multinodular and vacuolated tumor of the cerebrum），该肿瘤好发于小脑，形态学有多发结节和囊泡形成，肿瘤细胞向神经胶质和/或神经元分化，在部分病例中还可见神经节细胞。
髓母细胞瘤
新版髓母根据基因分4个亚型：WNT激活型，SHH激活型，非WNT/SHH的group3型、非WNT/SHH的group4型，代替了旧版的组织学分型（促结缔组织增生型/结节型，广泛结节型，大细胞和间变型）。WNT亚型预后最好；group3亚型预后最差；SHH亚型（命名是源于Sonic Hedgehog信号通路）预后和group 4亚型的髓母形似（在最好的WNT亚型和最差的group3亚型之间）。
其它胚胎源性肿瘤
新版删除了PNET（旧版的CNS PNET被归入NOS），新分类基于19号染色体（19q13.42）C19MC区域的扩增。C19MC扩增的肿瘤包括ETANTR（伴有神经原纤维和真菊形团的胚胎源性肿瘤，即多层菊形团的神经源性肿瘤）、室管膜母细胞瘤和部分髓上皮瘤。在出现相同的ETANTR/ETMR组织学形态时，1）若有C19MC扩增诊断为：伴有多层菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes,ETMR）,C19MC变异。2）若无C19MC扩增缺失诊断为：伴有多层菊形团的胚胎性肿瘤，NOS。髓上皮瘤的诊断仍然按照组织学特征（因为髓上皮瘤没有C19MC扩增）。
非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）新版以INI1或BRG1（罕见）突变来定义。INI1和BRG1可用免疫组化检测（核染色缺失，需有内对照）。AT/RT的诊断需要明确的分子基因。如果肿瘤具有AT/RT的组织学特点但是不具有基因突变，只能描述性地诊断为具有横纹肌样特征的CNS胚胎源性肿瘤。
神经鞘瘤
新版增加了两个新分类：1）黑色素性神经鞘瘤，临床明确恶性生物学行为，与Carney复合体和PRKARIA基因有关，区别于传统神经鞘瘤。2）混合神经鞘瘤。3）明确定义了两种恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的亚型：上皮型MPNST和MPNST伴神经束膜分化。
脑膜瘤
明确脑侵犯为非典型脑膜瘤的诊断标准，出现脑侵犯的WHO-I级脑膜瘤与WHO-II级脑膜瘤存在相似的复发和死亡率。肿瘤侵犯脑组织、以及镜下大于4个核分裂像/10HPF，满足这两个标准即可诊断WHO-II级非典型性脑膜瘤。
孤立性纤维性肿瘤SFT/血管外皮瘤
新版合并了SFT和血管外皮瘤成为一个新的诊断条目：孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤，因其都具有12q13易位，NAB2和STAT6融合引起STAT6在核内表达。新版还引入了软组织肿瘤分级，将孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤分为三级：I级对应有更多的胶原，较低的细胞密度，有类似SFT的梭形细胞；II级细胞增多，胶原减少，可见肥胖细胞和“鹿角”样血管，类似血管外皮细胞瘤；III级，出现间变型血管外皮细胞瘤的特征，镜下大于5个核分裂像/10HPF。
本文由作者牛丰南授权南京病理之家发布。
参考文献及图片来源：Louis DN, Perry A, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 ;131(6):803-20.

星型细胞瘤篇(二):【病例】星形细胞瘤一例

作者：刘智源 来源：医学界影像诊断与介入频道【临床资料】女，49Y头痛、头昏，右侧肢体麻木1月余。
【影像表现】　　右侧脑室三角区正常脑组织结构消失，呈片状长T1长T2信号影，DWI呈不均匀高信号，增强扫描病灶呈明显不均匀强化，内可见线条状强化影。周围脑实质水肿，邻近侧脑室受压变扁。中线结构稍左移。【病理诊断】　　右侧侧脑室三角区间变性星形细胞瘤 WHOⅢ级。【鉴别诊断】　　1、胶质母细胞瘤亦称多形性胶质母细胞瘤，一般为WHO Ⅳ级，星形细胞瘤中约50%为胶质母细胞瘤，好发于50岁以后，肿瘤常位于深部白质，额叶为最常见的部位，其次为颞叶，常跨越胼胝体呈蝴蝶状外观。　　2、单发脑转移瘤：发病部位相对较浅，位于大脑皮层或皮髓交界处较多，病灶一般较小，瘤周水肿重，常呈环形或团块状强化，瘤结节多与大囊相连，为膨胀性生长。　　3、脑梗塞：大部分病例DWI上呈片状较均匀高信号，ADC值较对侧正常脑白质降低，增强扫描呈斑片状或脑回状强化。【讨论】　　WHO脑肿瘤分类神经胶质瘤特指由神经胶质细胞起源的肿瘤，包括星形细胞起源肿瘤，少突胶质细胞起源肿瘤、少突-星形细胞起源肿瘤、室管膜起源肿瘤、脉络丛起源肿瘤和其它神经胶质细胞起源肿瘤。按照肿瘤的组织学分化和间变程度，将脑胶质瘤分为Ⅰ―Ⅳ级，其中一般Ⅰ级为良性，Ⅱ级为良恶性过渡，Ⅲ、Ⅳ级为恶性。　　间变型星形细胞瘤约占全部胶质瘤的25%,WHOⅢ级，好发年龄40~50岁，好发于额叶、颞叶及与顶叶的交界区。　　影像学表现　　MRI是间变型星形细胞瘤常用诊断手段，肿瘤通常在T1WI表现为等低信号，瘤体呈不规则等信号，伴有明显囊变、坏死，T2WI等高信号；增强扫描呈不规则环状强化，肿瘤内部不规整的线条状影指向周围脑实质，为本病较具特征性的影像特点，且有一定的诊断价值。

星型细胞瘤篇(三):【WHO分类】中枢神经系统肿瘤（2016版）

“2016年版WHO中枢神经分类概述”于5月9日在Acta Neuropathol杂志在线发表。
过去，脑肿瘤分类很大程度上依赖于组织学特征，2014年国际神经病理学会议上确立将分子学结果加入脑肿瘤诊断指南，2016版分类标准引入了分子学特征对中枢神经系统（CNS）肿瘤进行分类，主要改变如下。
新的中枢神经系统WHO 分类系统首次针对大多数肿瘤在组织学分型基础上增加了分子分型来分类，从而建立了分子时代CNS肿瘤诊断的新概念。
共十七个大类：
弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤
其它星形细胞肿瘤
室管膜肿瘤
其他胶质瘤
脉络丛肿瘤
神经元和混合性神经元-胶质肿瘤
松果体区肿瘤
胚胎性肿瘤
颅内和椎旁神经肿瘤
脑膜瘤
间质，非脑膜上皮性肿瘤
黑色素细胞肿瘤
淋巴瘤
组织细胞肿瘤
生殖细胞肿瘤
鞍区肿瘤
转移瘤
英文名称 中文名称 注：形态学编码依据肿瘤性疾病的国际分类（ICD-O），／０表示良性肿瘤；／１表示非特定性、交界性或行为不确定的病变；／２表示原位癌和III级上皮内瘤样病变；／３表示恶性肿瘤。?表示新增的疾病ICD-O编码，斜体表示暂定的肿瘤类型，??分级依据2013年WHO骨与软组织肿瘤分类标准。
主要变化
值得注意的主要变化：
增加最新公认的肿瘤、亚型和模式
IDH野生型、突变型胶质母细胞瘤（肿瘤）
弥漫中线胶质瘤，H3 K27M突变型（肿瘤）
多层细胞菊形团的胚胎性肿瘤，C19MC改变型（肿瘤）
室管膜瘤，RELA融合 阳性（肿瘤）
弥漫软脑膜胶质神经肿瘤（肿瘤）
间变型多形性黄色星形细胞瘤（肿瘤）
上皮样胶质母细胞瘤（亚型）
胶质母细胞瘤并原始神经成分（模式）
神经节细胞肿瘤多结节并空泡（模式）
删除既往肿瘤、亚型和术语
大脑神经胶质瘤病
原浆型、纤维性星形细胞瘤（亚型）
细胞性室管膜瘤（亚型）
原始神经外胚层瘤（PNET）
增加“脑部侵犯”为非典型性脑膜瘤的诊断标准之一
将“孤立性纤维瘤和血管外皮细胞瘤”调整为一种肿瘤 特定肿瘤分级
弥漫性胶质瘤基于组织学和遗传学特征进行分类的简化流程图
IDH野生型和突变型胶质母细胞瘤的主要特征
与临床相关的最常见髓母细胞瘤的综合诊断
H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤
这类肿瘤常常累及小儿和年轻成人的脑干（尤其是脑桥）、脊髓（图a-d）以及丘脑（e-f）。如图中的两个病例所示，这类肿瘤在形态学方面差异很大。
a)MRI T2WI示脊髓病变表现为无强化的髓内肿块，伴有膨胀以及异常T2信号；
b)组织学水平表现为轻度的细胞增多和细胞的异型性增加；
c)肿瘤细胞强烈表达H3 K27M突变蛋白；
d)ATRX表达缺失；
e)MRI T1WI增强扫描示丘脑病变表现为一个环状强化的肿块；
f)组织学提示其具有典型的胶质母细胞瘤特征并伴有显著的多核巨细胞；
g)H3 K27M突变蛋白表达阳性；
h)p53染色均为阳性。弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤（DLGNT）
a)尸检显示脊髓广泛扩张；
b)颅脑蛛网膜下间隙广泛扩张和纤维变性，伴脑室内肿块和可变囊性的粘液样物质沿着血管周V-R间隙在脑实质内扩张；
d)DLGNT 活检标本显示软脑膜浸润，具有少突胶质细胞瘤样的细胞学特征；
e)DLGNT细胞表达OLIG2阳性；
f)伴有不同程度的突触素免疫反应性；
g)荧光原位杂交（FISH）检测到包括1p染色体缺失（肿瘤细胞表现大致相当的红色1p信号和绿色的1q信号）；
h)FISH检测到BRAF融合／重叠（除了有黄色的融合信号外，红色的BRAF和绿色的KIAA1549拷贝数增加）等常见的基因突变。
文献来源：苏昌亮, 等. 2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结. 放射学实践. 2016,7.

星型细胞瘤

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